Il teatro fu inaugurato il 30 maggio 1854 con la messa in scena del Poliuto di Gaetano Donizetti. L’edificio, nel cuore del borgo murattiano, fu costruito in stile neoclassico, corrente artistica che si affermò nel XIX secolo con il ritorno ai modelli dell’arte antica, greca e romana. Il progetto fu affidato ad Antonio Niccolini (San Miniato, 21 aprile 1772 - Napoli, 8 maggio 1850), architetto teatrale di fama nazionale, già attivo al San Carlo di Napoli e al Teatro degli Avvalorati di Livorno. La facciata che si apre su corso Vittorio Emanuele II segue un armonico schema "a tempio". Il primo livello è definito da colonne doriche che sostengono la trabeazione intervallata da triglifi, motivi d’ispirazione greca costituiti da tre solchi nella pietra. Il secondo livello è suddiviso in sezioni mediante sei eleganti semi-colonne ioniche, qui si aprono cinque portafinestre sormontate da altrettante tabelle con bassorilievi di putti danzanti. Il prospetto è coronato dal grande timpano triangolare dove campeggia lo stemma della città. L’interno si articola intorno alla sala a ferro di cavallo con quattro ordini di palchi e loggione, definendo così la struttura del tipico teatro all'italiana. Le decorazioni interne furono affidate a Luigi de Luise e Leopoldo Galluzzi. Una curiosità che lega il Teatro Piccinni al Teatro Petruzzelli è data dal sipario di comodo. Fu realizzato nel 1913 da Lanave, allievo di Raffaele Armenise, autore quest'ultimo dell'affresco sulla volta del Teatro Petruzzelli, distrutta dall'incendio. Il Teatro Piccinni è, per dimensioni, il quarto teatro all'italiana in Puglia, dopo il Teatro Petruzzelli, il Politeama Greco di Lecce e il Teatro Verdi di San Severo, in provincia di Foggia.